Durchbruch: Neue Technik zur Modellierung der Entstehung von Leukämien

(26.03.2021) In einer soeben in „Blood Advances“ veröffentlichten Studie beschreibt ein Forschungsteam des Instituts für Pharmakologie und Toxikologie der Vetmeduni Vienna eine optimierte Erzeugung von Mauszelllinien (HPCLSK), welche hämatopoetische bzw. leukämische Vorläuferzellen zuverlässig imitieren.

Das neue HPCLSK-System ist laut den ForscherInnen ein einzigartiges Werkzeug für kombinierte In-vitro und In-vivo Studien und von hoher klinischer Relevanz, da die neue Technik Experimente in Stammzellen erlaubt. Ein besseres Verständnis leukämischer Stammzellen ist von fundamentaler Bedeutung für die Entwicklung neuer Krebstherapien.

Funktionelle und molekulare Studien an hämatopoetischen Stammzellen (HSC) und leukämischen Stammzellen (LSC) haben zahlreiche Einblicke in die Mechanismen hämatopoetischer Erkrankungen geliefert.


Isabella Mayer und Eszter Doma (re.) gelang es, die Erzeugung von Mauszelllinien zu optimieren

Der Fortschritt wird jedoch durch die geringe Anzahl an Stammzellen und Vorläuferzellen (HSPCs) behindert, die die Situation in-vivo imitieren können. Eine nun optimierte Methode von Eszter Doma und Isabella Mayer vom Institut für Pharmakologie und Toxikologie der Vetmeduni Vienna ändert dies.

Das HPCLSK-System stellt ein einzigartiges Werkzeug für kombinierte In-vitro und In-vivo Studien dar und ermöglicht die Produktion großer Mengen genetisch veränderbarer Stamm-/Vorläuferzellen (LSK-Zellen). Laut den ForscherInnen zeigen die Daten ihrer Studie, dass sich die Ergebnisse von HPCLSK Experimenten auf die menschliche Situation übertragen lassen.

„An der neu entwickelten Technik besteht großes internationales Interesse. Sie wurde bereits von einer weiteren Forschungsgruppe aus Helsinki angewandt und publiziert“, so Co-Erstautorin Isabella Mayer.

Erzeugung funktioneller hämatopoetischer Vorläuferzelllinien

In ihrer Studie präsentieren die ForscherInnen ein robustes Verfahren zur Erzeugung einer unbegrenzten Quelle für funktionelle Maus HSC/HPC-Linien namens HPCLSK, die Eigenschaften von multipotenten Zellen (MPP) besitzen und als Quelle für lymphoide und myeloide LSC Linien dienen können, da sie das lymphoide und myeloide Differenzierungspotential beibehalten.

„Bei der von uns entwickelten Technik handelt es sich um eine zuverlässige Methode zur Erzeugung und zur Erhaltung von LSK Zellen (Lin–, Sca-1+, c-Kit+), die MPP1-Zellen sehr ähnlich sind. HPCLSKs rekonstituieren die Hämatopoese bei tödlich bestrahlten Empfängermäusen über Monate.

Bei der Transformation mit verschiedenen Onkogenen, einschließlich BCR/ABL, FLT3-ITD oder MLL-AF9, behalten ihre leukämischen Gegenstücke die Stammzelleigenschaften in vitro bei und rekapitulieren die Leukämiebildung in vivo“, sagt Eszter Doma, ebenfalls Erstautorin der Studie.

Neue Rolle von CDK6 entdeckt

Die Methode zur Erzeugung von HPCLSKs kann auf transgene Mäuse angewendet werden und wird von den ForscherInnen in ihrer Studie anhand von Tieren mit fehlender CDK6 Funktion dargestellt.

Nach der BCR/ABLp210 Transformation induzieren HPCLSKsCdk6–/– eine Krankheit mit einer signifikant erhöhten Latenz und einer verringerten Inzidenz, was die Bedeutung von CDK6 für die Leukämiebildung zeigt.

Untersuchungen des CDK6 Transkriptoms in murinen HPCLSKs und humanen BCR/ABL+ Zellen haben bestätigt, dass bestimmte Pfade („Pathways“) von CDK6 abhängen, und eine neue CDK6 abhängige Signatur entdeckt, was auf eine Rolle von CDK6 bei der Suche nach Leukämie Vorläuferzellen hindeutet.

Publikation

Der Artikel „A robust approach for the generation of functional hematopoietic progenitor cell lines to model leukemic transformation“ von Eszter Doma, Isabella Maria Mayer, Tania Brandstoetter, Barbara Maurer, Reinhard Grausenburger, Ingeborg Menzl, Markus Zojer, Andrea Hoelbl-Kovacic, Leif Carlsson, Gerwin Heller, Karoline Kollmann und Veronika Sexl wurde in Blood Advances veröffentlicht.


Weitere Meldungen

Elizabeth Heyes (im Bild vorne, dahinter Gabriele Manhart) und KollegInnen identifizierten MSI2 als potenzielles, neues Behandlungsziel bei AML; Bildquelle: E. Heyes/Vetmeduni Vienna

MSI2 – Neuer Faktor für die Entstehung von Leukämie mit bestimmten Mutationen entdeckt

Wissenschafterinnen des Instituts für Medizinische Biochemie der Vetmeduni Vienna lieferten bereits in der Vergangenheit wichtige neue Erkenntnisse zur Entstehung der akuten myeloischen Leukämie (AML)
Weiterlesen

Johannes Schmöllerl; Bildquelle: Vetmeduni Vienna

Neue Therapie bei aggressivem Blutkrebs mit schlechter Prognose

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine aggressive Form von Blutkrebs, die Kinder und Erwachsene betrifft. In Fällen mit besonders schlechter Prognose wird dieser Krebs durch onkogene Fusionsproteine ausgelöst, an deren Bildung das Gen Nucleoporin 98 (NUP98) beteiligt ist
Weiterlesen

Vetmeduni Vienna

Die Verwandlung: Wie eine normale Zelle zu einer Krebszelle wird

Alle 35 Sekunden wird ein neuer Patient mit Blutkrebs diagnostiziert. Obwohl sich die Behandlungen in den letzten 50 Jahren verbessert haben und die Überlebensraten bei einigen Arten von Blutkrebs erheblich gestiegen sind, bleiben viele unheilbar
Weiterlesen

Vetmeduni Vienna

Neue Therapiemöglichkeit bei aggressivem Blutkrebs entdeckt

Bei der häufigsten Form akuter Leukämie, der AML, wurde eine neue Therapiechance aufgezeigt. Forschende der Vetmeduni Vienna und des Ludwig Boltzmann Instituts für Krebsforschung identifizierten eine Schwachstelle des durch Mutationen verkürzten und dadurch onkogen wirkenden Proteins C/EBPα
Weiterlesen

a) PatientInnen mit einer aktivierenden STAT5B-Mutation haben eine erniedrigte Interferon-Antwort, was die Entstehung und das Wachstum von Leukämiezellen fördert. b) Im Leukämiemausmodell ohne STAT5B führt die erhöhte Interferon-A; Bildquelle: Institut f. Pharmakologie und Toxikologie/Vetmeduni Vienna

Neuer Behandlungsansatz gegen Leukämien

Einem internationalen Forschungsteam unter Leitung von WissenschafterInnen der Vetmeduni Vienna gelang ein wichtiger Schritt, um lymphatische Leukämien besser zu verstehen
Weiterlesen

Vetmeduni Vienna

Brustkrebsmedikament wirkt auch bei häufigster Leukämieform

Akute myeloische Leukämie (AML) ist die häufigste Form von Blutkrebs. Bei etwa 30 Prozent der AML-PatientInnen beschleunigt eine Mutation im Enzym FLT3 den Krankheitsverlauf
Weiterlesen

Vetmeduni Vienna

Leukämie an der Wurzel packen - Hemmung von CDK6 könnte Leukämierückfälle verhindern

Trotz enormer Fortschritte in der Therapie von Leukämieerkrankungen erleiden viele PatientInnen Rückfälle. Ein Forschungsteam um Veronika Sexl an der Vetmeduni Vienna hat nun eine mögliche Lösung für dieses Problem entdeckt
Weiterlesen

Im linken Bild ist STAT5 aktiv und Krebszellen können wachsen. Rechts ist PAK gehemmt, STAT5 ist deshalb nicht mehr aktiv und die Krebszellen sterben ab; Bildquelle: Angelika Berger / Vetmeduni Vienna

Krebszellen den Garaus gemacht

Eine besonders aggressive Form der Leukämie ist die Akute Lymphatische Leukämie (ALL). Besonders häufig tritt diese Krebsart bei Kindern auf und ist zudem schwer zu behandeln. Forschende der Vetmeduni Vienna haben nun völlig neue Angriffspunkte für die Behandlung von Blutkrebserkrankungen entdeckt
Weiterlesen


Wissenschaft


Universitäten


Neuerscheinungen

22.04.